Интерлейкин 28 бета — IL28B, генотипирование (исследование генетических маркеров определяющих эффективность лечения хронического гепатита С интерфероном и рибавирином) Артикул: 843

Современная противовирусная терапия хронического гепатита С представляет собой комбинированную терапию пегилированным интерфероном (интерферон с добавленной молекулой полиэтиленгликоля и удлиненным эффектом) и рибавирином (PEG-IFN/RBV, ПЕГ ИФН/РИБ) и позволяет добиться успеха (устойчивого вирусологического ответа) у 40-60% пациентов. 

Очевидно, что выявление факторов, влияющих на успех лечения, в том числе генетических, имеет большое значение, как для врача, которому необходимы объективные критерии прогноза эффективности лечения, так и для пациента, который перед началом проведения стандартной терапии должен быть информирован о вероятности ее успеха и побочном действии используемых противовирусных препаратов. 

Генетические варианты, связанные с функциями определенных цитокинов, влияют на индивидуальные особенности иммунного ответа на данную инфекцию. IL28B представляет собой интерферон-λ-3 и является лигандом цитокинового рецептора II класса. Эти лиганды запускают JAK/STAT сигнальный каскад, активируя синтез 2’,5’-олигоаденилат-синтетазы, который активирует эндо-нуклеазу. Эндонуклеаза, в свою очередь, участвует в процессах стимуляции образования фермента протеинкиназы, который блокирует синтез вирусных белков. 

Показано, что полиморфизмы, ассоциированные с геном IL28B, связаны с вероятностью самопроизвольной элиминации HCV и ответа на противовирусную терапию. Основную роль играют две замены: замена цитозина на тимин (C>T) в однонуклеотидном полиморфизме rs12979860 и замена тимина на гуанин (T>G) в однонуклеотидном полиморфизме rs8099917. 

По однонуклеотидному полиморфизму rs12979860 генотип С/С связан с вдвое более высокой вероятностью положительного ответа на лечение интерфероном и рибавирином, в то время как генотипы T/C и T/T в этой позиции связаны с меньшей вероятностью ответа на лечение. Генотип СС преимущественно выявляется среди людей со спонтанным разрешением инфекции. Иммунная система носителей аллелей С/С более способна самостоятельно побеждать вирус. Интересно, что при генотипе С/С вирусная нагрузка (количество вируса в крови) до лечения выше, чем у носителей аллелей Т/Т. 

По однонуклеотидному полиморфизму rs8099917 генотип Т/Т связан со спонтанным разрешением инфекции, независимо от лечения, в то время как генотипы G/T и G/G в этой позиции связаны с меньшей вероятностью ответа на лечение и достижения устойчивого вирусологического ответа. Аллель G в rs8099917 является аллелем риска и ассоциирован с низким уровнем ответа на терапию пегилированным интерфероном и рибавирином. 

Исследования роли генетического полиморфизма указанных участков человеческого генома показали, что положительное предсказательное значение полиморфизма IL28B выше, чем других базовых характеристик, применяемых для прогноза успеха терапии (индекс массы тела, возраст, стадия фиброза и вирусная нагрузка). Однако, в исследованиях на больших популяциях больных хроническим гепатитом с различным клиническим профилем (стадия фиброза печени от 0 до 4, исходный уровень виремии низкий и высокий) было показано, что предсказательное значение генотипа пациента по IL28 для достижения устойчивого вирусологического ответа может существенно модифицироваться в зависимости от клинических характеристик и снижаться с 74,4% до 37,3% для пациентов с генотипом rs12979860 С/С. Поэтому генетические маркеры необходимо учитывать в комплексе с другими базовыми характеристиками конкретного пациента. Показано, что наибольшее значение полиморфизм IL28B имеет при инфицировании 1 субтипом HCV. 

На основании этого рекомендуют следующий алгоритм обследования при подготовке к лечению.

Рекомендованный алгоритм обследования перед началом терапии гепатита 

1. Прогнозирование исхода заболевания и ответа на лечение.
2. Выбор между стандартным и пегилированным интерфероном в комбинации с рибавирином для лечения хронического гепатита С.
3. Выбор тактики «ожидание доступности тройной терапии с включением ингибиторов протеазы HCV» или лечение стандартной схемой двойной терапии интерфероном в комбинации с рибавирином для пациентов c дополнительными факторами (кроме фиброза печени), уменьшающими вероятность излечения препаратами существующего стандарта противовирусной терапии.

ПОЛИМОРФИЗМ: ГЕН, ЗАМЕНА В ДНК, ОБОЗНАЧЕНИЕ В NCBI	ГЕНОТИП	ВАРИАНТЫ ЗАКЛЮЧЕНИЙ
IL28B C>T [rs12979860	С/С	Полиморфизм в гене IL28B: rs12979860 не выявлен. Возможно спонтанное разрешение инфекции. Около 80% пациентов с ХГС отвечают на лечение. Характерна высокая вирусная нагрузка.
	С/Т	Выявлен полиморфизм в гене IL28B: rs12979860 в гетерозиготной форме. 20-40% пациентов с ХГС отвечают на лечение
	Т/Т	Выявлен полиморфизм в гене IL28B: rs12979860 в гомозиготной форме. 20-25% пациентов с ХГС отвечают на лечение.
IL28B T>G [rs8099917]	Т/Т	Полиморфизм в гене IL28B: rs809991 не выявлен. Возможно спонтанное разрешение инфекции. Около 70% пациентов с ХГС отвечают на лечение.
	G/T	Выявлен полиморфизм в гене IL28B: rs8099917 в гетерозиготной форме. Сниженный ответ на терапию интерфероном и рибавирином
	G/G	Выявлен полиморфизм в гене IL28B: rs8099917 в гомозиготной форме. Низкий ответ на терапию интерфероном и рибавирином.